Chemia medyczna
Tytuł oryginału: "An introduction to medicinal chemistry ".
Tłumaczenie najnowszej wersji znanego w Polsce i na świecie podręcznika, powszechnie uważanego za wiodący w tej dziedzinie. Książkę cechuje:
- jasny, przejrzysty układ,
- pełne omówienie tematu,
- studia przypadków pomagające powiązać podstawową teorię z jej farmaceutyczną aplikacją,
- liczne pytania i rozwiązania,tabele, wypunktowania,
- słownik terminów.
Książka podzielona jest na pięć części:
Część A zawiera pięć rozdziałów obejmujących strukturę i funkcję ważnych celów leków, takich jak receptory, enzymy, i kwasy nukleinowe
Część B obejmuje farmakodynamikę i farmakokinetykę.
Część C obejmuje ogólne zasady i strategie w odkrywaniu i projektowaniu nowych leków oraz wprowadzaniu ich na rynek.
Część D omawia QSAR, syntezę kombinatoryczną oraz projektowanie wspomagane komputerowo.
Część E to wybór konkretnych tematów z chemii medycznej - środki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe, cholinergiczne i antycholinesterazy, adrenergiczne, opioidowe środki przeciwbólowe, przeciwwrzodowe i sercowo-naczyniowe.
Podręcznik jest przeznaczony dla studentów wydziałów chemicznych i biologicznych uniwersytetów oraz politechnik oraz studentów wydziałów farmaceutycznych.
Opis pochodzi od wydawcy
Odpowiedzialność: | Patrick Graham ; zespół tłumaczy Anna Jelińska, Magdalena Markowicz-Piasecka, Elżbieta Mikiciuk-Olasik, Joanna Sikora, Marianna Zając ; redakcja Urszula Pawłowska. |
Hasła: | Chemia farmaceutyczna Podręczniki akademickie |
Adres wydawniczy: | Warszawa : PWN, 2019. |
Opis fizyczny: | XXI, 856 stron : ilustracje ; 29 cm. |
Uwagi: | Bibliografia na stronie 525. Indeks. |
Twórcy: | Jelińska, Anna. Tłumacz Markowicz-Piasecka, Magdalena. Tłumacz Mikiciuk-Olasik, Elżbieta. Tłumacz Pawłowska, Urszula. Redaktor Sikora, Joanna. Tłumacz Zając, Marianna. (1937- ). Tłumacz |
Przeznaczenie: | Dla studentów wydziałów chemicznych i biologicznych uniwersytetów, politechnik oraz studentów wydziałów farmacetycznech. |
Skocz do: | Inne pozycje tego autora w zbiorach biblioteki |
Dodaj recenzje, komentarz |
- Przedmowa V
- Podziękowania VII
- 1. Leki i ich działanie 1
- 1.1. Co to jest lek? 1
- 1.2. Miejsce działania leku 3
- 1.2.1. Budowa komórki 3
- 1.2.2. Miejsca działania leków na poziomie molekularnym 4
- 1.3. Siły wiązania międzycząsteczkowego 5
- 1.3.1. Wiązania elektrostatyczne lub jonowe 5
- 1.3.2. Wiązania wodorowe 6
- 1.3.3. Siły/oddziaływania van der Waalsa 8
- 1.3.4. Oddziaływania dipol–dipol i jon–dipol 8
- 1.3.5. Siły odpychające 10
- 1.3.6. Rola wody i oddziaływań hydrofobowych 10
- 1.4. Leki a zagadnienia farmakokinetyczne 11
- 1.5. Klasyfikacja leków 11
- 1.6. Nazewnictwo leków (Nazewnictwo produktów leczniczych) 12
- CZĘŚĆ A. Cele działania leków 15
- 2. Struktura i funkcja białek 17
- 2.1. Pierwszorzędowa struktura białka 17
- 2.2. Drugorzędowa struktura białek 18
- 2.2.1. α-Helisa (helisa alfa) 18
- 2.2.2. β-Harmonijka (β pofałdowana kartka) 18
- 2.2.3. β-Zakręt 18
- 2.3. Trzeciorzędowa struktura białek 18
- 2.3.1. Wiązania kowalencyjne: wiązania disiarczkowe 21
- 2.3.2. Wiązania jonowe lub elektrostatyczne 21
- 2.3.3. Wiązania wodorowe 21
- 2.3.4. Oddziaływania van der Waalsa i hydrofobowe 21
- 2.3.5. Hierarchia znaczenia oddziaływań wiążących 22
- 2.3.6. Rola płaskiego wiązania peptydowego 24
- 2.4. Czwartorzędowa struktura białek 24
- 2.5. Translacyjne i potranslacyjne modyfikacje białek 24
- 2.6. Proteomika 25
- 2.7. Funkcja białka 26
- 2.7.1. Białka strukturalne 26
- 2.7.2. Białka transportujące 27
- 2.7.3. Enzymy i receptory 27
- 2.7.4. Różne białka i interakcje białko–białko 28
- 3. Enzymy: struktura i funkcja 31
- 3.1. Enzymy jako katalizatory 31
- 3.2. W jaki sposób enzymy katalizują reakcje? 32
- 3.3. Miejsce aktywne enzymu 32
- 3.4. Wiązanie substratu w miejscu aktywnym 33
- 3.5. Katalityczna rola enzymów 33
- 3.5.1. Oddziaływania wiążące 33
- 3.5.2. Kataliza kwasowo-zasadowa 34
- 3.5.3. Grupy nukleofilowe 35
- 3.5.4. Stabilizacja stanu przejściowego 36
- 3.5.5. Kofaktory 36
- 3.5.6. Nazewnictwo i klasyfikacja enzymów 37
- 3.5.7. Polimorfizm genetyczny i enzymy 38
- 3.6. Regulacja enzymów 38
- 3.7. Izoenzymy 41
- 3.8. Kinetyka enzymatyczna 42
- 3.8.1. Równanie Michaelisa–Menten 42
- 3.8.2. Wykresy Lineweavera–Burka 43
- 4. Receptory: budowa i funkcja 45
- 4.1. Rola receptora 45
- 4.2. Neuroprzekaźniki i hormony 45
- 4.3. Typy i podtypy receptorów 47
- 4.4. Aktywacja receptora 48
- 4.5. Jak zmienia się kształt miejsca wiążącego? 48
- 4.6. Receptory kanału jonowego 50
- 4.6.1. Zasady ogólne 50
- 4.6.2. Struktura kanałów jonowych 51
- 4.6.3. Bramkowanie 52
- 4.6.4. Kanały jonowe bramkowane ligandem i napięciem 52
- 4.7. Receptory sprzężone z białkiem G 53
- 4.7.1. Wiadomości ogólne 53
- 4.7.2. Struktura 54
- 4.7.3. Rodzina receptorów rodopsynopodobnych sprzężonych z białkiem G 54
- 4.7.4. Dimeryzacja receptorów sprzężonych z białkim G 56
- 4.8. Receptory związane z kinazą 56
- 4.8.1. Wiadomości ogólne 56
- 4.8.2. Struktura receptorów kinazy tyrozynowej 57
- 4.8.3. Mechanizm aktywacji receptorów kinazy tyrozynowej 57
- 4.8.4. Receptory kinazy tyrozynowej jako cel działania nowych leków 58
- 4.8.4.1. Rodzina ErbB receptorów kinazy tyrozynowej 58
- 4.8.4.2. Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego 59
- 4.8.4.3. Receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu 59
- 4.8.4.4. Receptor czynnika wzrostu komórek macierzystych 59
- 4.8.4.5. Kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK) 59
- 4.8.4.6. Receptory RET 59
- 4.8.4.7. Receptor czynnika wzrostu hepatocytów lub receptor c-MET 59
- 4.9. Receptory wewnątrzkomórkowe 60
- 4.10. Regulacja aktywności receptora 60
- 4.11. Polimorfizm genetyczny a receptory 61
- 5. Receptory i transdukcja sygnału 63
- 5.1. Szlaki transdukcji sygnału dla receptorów sprzężonych z białkiem G 63
- 5.1.1. Interakcja kompleksu receptor–ligand z białkami G 63
- 5.1.2. Szlaki przekaźnictwa sygnału z udziałem podjednostki α 64
- 5.2 Szlaki przekaźnictwa sygnału z udziałem białek G i cyklazy adenylanowej 65
- 5.2.1. Aktywacja cyklazy adenylanowej przez podjednostkę αs 65
- 5.2.2. Aktywacja kinazy białkowej A 65
- 5.2.3. Białko Gi 66
- 5.2.4. Charakterystyczne cechy kaskady sygnałowej, w której bierze udział cykliczny AMP 67
- 5.2.5. Rola dimeru βγ 68
- 5.2.6. Fosforylacja 68
- 5.3. Przekaźnictwo sygnału z udziałem białek G i fosfolipazy Cβ 69
- 5.3.1. Wpływ białka G na fosfolipazę Cβ 69
- 5.3.2. Działanie pomocniczego przekaźnika: diacyloglicerolu 69
- 5.3.3. Działanie wtórnego przekaźnika informacji: trifosforanu inozytolu 69
- 5.3.4. Resynteza difosforanu fosfatydyloinozytolu 71
- 5.4. Przekaźnictwo sygnału z udziałem receptorów kinaz 72
- 5.4.1. Aktywacja białek sygnałowych i enzymów 72
- 5.4.2. Szlak przekazywania sygnału MAPK 72
- 5.4.3. Aktywacja cyklazy guanylanowej przez receptory kinazy 74
- 5.4.4. Szlak przekazywania sygnału JAK-STAT 74
- 5.4.5. Szlak przekazywania sygnału PI3K / Akt / mTOR 75
- 5.5. Ścieżka sygnałowa hedgehog 76
- 6. Kwasy nukleinowe: struktura i funkcja 79
- 6.1. Struktura DNA 79
- 6.1.1. Pierwszorzędowa struktura DNA 79
- 6.1.2. Struktura drugorzędowa DNA 79
- 6.1.3. Struktura trzeciorzędowa DNA 82
- 6.1.4. Chromatyny 84
- 6.1.5. Polimorfizm genetyczny a medycyna spersonalizowana 84
- 6.2. Synteza kwasu rybonukleinowego i białka 84
- 6.2.1. Struktura RNA 84
- 6.2.2. Transkrypcja i translacja 85
- 6.2.3. Mały jądrowy RNA 87
- 6.2.4. Regulacyjna rola RNA 87
- 6.3. Choroby genetyczne 87
- 6.4. Biologia molekularna i inżynieria genetyczna 89
- CZĘŚĆ B. Farmakodynamika i farmakokinetyka 93
- 7. Enzymy jako cel działania leków 95
- 7.1. Inhibitory działające w miejscu aktywnym enzymu 95
- 7.1.1. Odwracalne inhibitory 95
- 7.1.2. Inhibitory nieodwracalne 97
- 7.2. Inhibitory allosteryczne 98
- 7.3. Inhibitory akompetycyjne i niekompetycyjne 98
- 7.4. Analogi stanu przejściowego: inhibitory reniny 99
- 7.5. Substraty samobójcze 100
- 7.6. Selektywność inhibitorów izozymu 101
- 7.7. Zastosowania lecznicze inhibitorów enzymów 102
- 7.7.1. Inhibitory enzymów stosowane przeciwko mikroorganizmom 102
- 7.7.2. Inhibitory enzymów stosowane przeciwko wirusom 104
- 7.7.3. Inhibitory stosowane przeciwko własnym enzymom organizmu 104
- 7.7.4. Modulatory enzymatyczne 105
- 7.8. Kinetyka enzymatyczna 106
- 7.8.1. Wykresy Lineweavera–Burka 106
- 7.8.2. Porównanie inhibitorów 108
- 8. Receptory jako cel działania leków 111
- 8.1. Wprowadzenie 111
- 8.2. Projektowanie agonistów 111
- 8.2.1. Grupy wiążące 111
- 8.2.2. Położenie grup wiążących 113
- 8.2.3. Rozmiar i kształt 114
- 8.2.4. Inne strategie projektowania 114
- 8.2.5. Farmakodynamika i farmakokinetyka 114
- 8.2.6. Przykłady agonistów 115
- 8.2.7. Modulatory allosteryczne 115
- 8.3. Projektowanie antagonistów 116
- 8.3.1. Antagoniści działający w miejscu wiążącym 116
- 8.3.2. Antagoniści działający poza miejscem wiązania 119
- 8.4. Częściowi agoniści 120
- 8.5. Odwrotni agoniści 121
- 8.6. „Odwrażliwienie” i „uwrażliwienie” receptora 121
- 8.7. Tolerancja i uzależnienie 123
- 8.8. Typy i podtypy receptorów 123
- 8.9. Powinowactwo, skuteczność i siła działania 126
- 9. Kwasy nukleinowe jako cele działania leku 131
- 9.1. Interkalatory działające na DNA 131
- 9.2. Nieinterkalujące trucizny topoizomerazy 132
- 9.3. Środki alkilujące i metalizujące 134
- 9.3.1. Iperyty azotowe 135
- 9.3.2. Pochodne nitrozomocznika 135
- 9.3.3. Busulfan 135
- 9.3.4. Cisplatyna 135
- 9.3.5. Dakarbazyna i prokarbazyna 137
- 9.3.6. Mitomycyna C 138
- 9.4. Leki działające przez „cięcie łańcucha” 138
- 9.5. Terminatory łańcucha 139
- 9.6. Kontrola transkrypcji genów 140
- 9.7. Środki działające na RNA 142
- 9.7.1. Czynniki wiążące się z rybosomami 142
- 9.7.2. Terapia antysensowa 142
- 10. Różne cele działania leków 147
- 10.1. Białka transportowe jako cele dla leków 147
- 10.2. Białka strukturalne jako cele dla leków 147
- 10.2.1. Wirusowe białka strukturalne jako cele działania leków 147
- 10.2.2. Tubulina jako cel działania leków 148
- 10.2.2.1. Leki hamujące polimeryzację tubuliny 148
- 10.2.2.2. Leki hamujące depolimeryzację tubuliny 149
- 10.3. Biosyntetyczne elementy budulcowe jako cele działania leków 150
- 10.4. Procesy biosyntetyczne jako cele działania leków: leki powodujące przedwczesne zakończenie łańcucha podczas translacji (chain terminators) 150
- 10.5. Interakcje białko–białko 151
- 10.6. Lipidy jako cel działania leków 155
- 10.6.1. „Cząsteczki tunelujące” 155
- 10.6.2. Nośniki jonów 158
- 10.6.3. Łańcuchy i kotwice 159
- 10.7. Węglowodany jako cel działania leków 159
- 10.7.1. Glikomika 159
- 10.7.2. Antygeny i przeciwciała 160
- 10.7.3. Cykodekstryny 162
- 11. Farmakokinetyka i zagadnienia pokrewne 165
- 11.1. Trzy fazy działania leku 165
- 11.2. Typowa droga leków podawanych doustnie 165
- 11.3. Absorpcja leku 166
- 11.4. Dystrybucja leku 168
- 11.4.1. Dystrybucja poprzez układ krwionośny 168
- 11.4.2. Dystrybucja do tkanek 168
- 11.4.3. Dystrybucja leku do komórek 168
- 11.4.4. Inne czynniki wpływające na dystrybucję 168
- 11.4.5. Bariera krew-mózg 169
- 11.4.6. Bariera łożyska 169
- 11.4.7. Interakcje lek-lek 169
- 11.5. Metabolizm leków 169
- 11.5.1. I i II faza metabolizmu 170
- 11.5.2. Przemiany I fazy katalizowane przez enzymy cytochromu P450 170
- 11.5.3. Przemiany I fazy katalizowane przez monooksygenazy flawinowe 173
- 11.5.4. Przemiany I fazy katalizowane przez inne enzymy 173
- 11.5.5. Przemiany II fazy 174
- 11.5.6. Stabilność metaboliczna 177
- 11.5.7. Efekt pierwszego przejścia 179
- 11.6. Wydalanie leku 179
- 11.7. Drogi podawania leków 180
- 11.7.1. Podanie doustne 180
- 11.7.2. Absorpcja przez błony śluzowe 180
- 11.7.3. Podanie doodbytnicze 181
- 11.7.4. Podanie miejscowe 181
- 11.7.5. Inhalacje 181
- 11.7.6. Iniekcje 181
- 11.7.7. Implanty 182
- 11.8. Dawkowanie leków 182
- 11.8.1. Okres półtrwania leku 183
- 11.8.2. Stężenie stacjonarne leku 184
- 11.8.3. Tolerancja na lek 184
- 11.8.4. Biodostępność 184
- 11.9. Formulacja 185
- 11.10. Dostarczanie leków 185
- Analiza przypadku 1: Statyny 189
- AP1.1. Cholesterol i choroba wieńcowa serca 189
- AP1.2. Docelowe enzymy 190
- AP1.3. Odkrycie statyn 192
- AP1.4. Mechanizm działania statyn: farmakodynamika 194
- AP1.5. Oddziaływania wiążące statyn 194
- AP1.6. Inne mechanizmy działania statyn 195
- AP1.7. Inne miejsca działania leków obniżających poziom cholesterolu 195
- CZĘŚĆ C. Odkrywanie, projektowanie i rozwój leków 197
- 12. Poszukiwanie leków: odkrycie struktury wiodącej 199
- 12.1. Wybór choroby 199
- 12.2. Wybór miejsca działania leku 199
- 12.2.1. Miejsca działania leku 199
- 12.2.2. Odkrywanie miejsc działania leków 199
- 12.2.3. Międzygatunkowa specyficzność i selektywność miejsc działania leków 201
- 12.2.4. Specyficzność i selektywność miejsca działania leku w organizmie 201
- 12.2.5. Powinowactwo leków do specyficznych narządów i tkanek 202
- 12.2.6. Pułapki 202
- 12.2.7. Leki aktywne wobec kilku miejsc działania 203
- 12.3. Określenie testu biologicznego 204
- 12.3.1. Wybór testu biologicznego 204
- 12.3.2. Testy in vitro 205
- 12.3.3. Testy in vivo 205
- 12.3.4. Walidacja testu 206
- 12.3.5. Wysokowydajne badania przesiewowe (HTS) 206
- 12.3.6. Badania przesiewowe z wykorzystaniem NMR 207
- 12.3.7. Badania przesiewowe powinowactwa 207
- 12.3.8. Powierzchniowy rezonans plazmonowy 207
- 12.3.9. Zbliżeniowy test scyntylacyjny 208
- 12.3.10. Izotermiczna kalorymetria miareczkowa 208
- 12.3.11. Wirtualne badania przesiewowe 208
- 12.4. Poszukiwanie struktury wiodącej 209
- 12.4.1. Przegląd związków naturalnych 209
- 12.4.1.1. Królestwo roślin 209
- 12.4.1.2. Świat mikroorganizmów 210
- 12.4.1.3. Świat morza 210
- 12.4.1.4. Świat zwierząt 210
- 12.4.1.5. Jady i toksyny 211
- 12.4.2. Medycyna ludowa 212
- 12.4.3. Przegląd związków syntetycznych 212
- 12.4.4. Uznane leki 213
- 12.4.4.1. Leki „ja też” („me too”) i „ja lepszy” („me better”) 213
- 12.4.4.2. Wykorzystanie działań niepożądanych 213
- 12.4.5. Naturalne ligandy lub modulatory w projektowaniu leków 214
- 12.4.5.1. Naturalne ligandy receptorów 214
- 12.4.5.2. Naturalne substraty enzymów 216
- 12.4.5.3. Produkty enzymów jako struktury wiodące 216
- 12.4.5.4. Naturalne modulatory jako struktury wiodące 216
- 12.4.6. Synteza kombinatoryczna i równoległa 216
- 12.4.7. Projektowanie struktury wiodącej wspomagane komputerowo 217
- 12.4.8. Przypadkowość i bystry umysł 217
- 12.4.9. Komputerowe banki danych strukturalnych 217
- 12.4.10. Odkrycie fragmentów struktury wiodącej 217
- 12.4.11. Właściwości struktur wiodących 220
- 12.5. Izolowanie i oczyszczanie 221
- 12.6. Określanie struktury 221
- 12.7. Leki roślinne 222
- 13. Projektowanie leku: optymalizacja zamierzonych oddziaływań 225
- 13.1. Zależność budowa chemiczna-działanie 225
- 13.1.1. Rola grupy alkoholowej i fenolowej w wiązaniu z miejscem działania 226
- 13.1.2. Rola pierścieni aromatycznych w wiązaniu z miejscem działania 227
- 13.1.3. Rola alkenów w wiązaniu z miejscem działania 227
- 13.1.4. Rola grupy ketonowej i aldehydowej w wiązaniu z miejscem działania 228
- 13.1.5. Rola grupy aminowej w wiązaniu z miejscem działania 228
- 13.1.6. Rola ugrupowania amidowego w wiązaniu z miejscem działania 229
- 13.1.7. Rola czwartorzędowych soli amoniowych w wiązaniu z miejscem działania 230
- 13.1.8. Rola kwasów karboksylowych w wiązaniu z miejscem działania 231
- 13.1.9. Rola ugrupowania estrowego w wiązaniu z miejscem działania 232
- 13.1.10. Rola halogenków alkilowych i arylowych w wiązaniu z miejscem działania 232
- 13.1.11. Rola grupy tiolowej i eterowej w wiązaniu z miejscem działania 233
- 13.1.12. Rola innych grup funkcyjnych w wiązaniu z miejscem działania 233
- 13.1.13. Rola grup alkilowych i szkieletu węglowego w wiązaniu z miejscem wiązania 233
- 13.1.14. Rola heterocykli w wiązaniu z miejscem wiązania 233
- 13.1.15. Izostery 235
- 13.1.16. Procedury badania 236
- 13.1.17. SAR w optymalizacji leków 237
- 13.2. Identyfikacja farmakoforu 237
- 13.3. Optymalizacja leku: strategie w projektowaniu leków 238
- 13.3.1. Zmienność podstawników 239
- 13.3.1.1. Podstawniki alkilowe 239
- 13.3.1.2. Podstawniki pierścieni aromatycznych lub heteroaromatycznych 239
- 13.3.1.3. Efekty synergistyczne 240
- 13.3.2. Powiększanie cząsteczki 240
- 13.3.3. Wydłużanie / skracanie łańcucha 241
- 13.3.4. Powiększanie lub zmniejszanie pierścienia 241
- 13.3.5. Wymiana pierścieni 242
- 13.3.6. Łączenie/kondensacja pierścieni 244
- 13.3.7. Izostery i bioizostery 244
- 13.3.8. Upraszczanie struktury 246
- 13.3.9. Usztywnianie cząsteczki 248
- 13.3.10. Blokery konformacyjne 250
- 13.3.11. Projektowanie i modelowanie molekularne leków oparte na strukturze 251
- 13.3.12. Projektowanie leków za pomocą spektroskopii NMR 252
- 13.3.13. Rola przypadku i kreatywności 253
- 13.3.14. Projektowanie leków oddziałujących z więcej niż jednym miejscem działania 253
- 13.3.14.1. Środki opracowane na podstawie znanych leków 253
- 13.3.14.2. Leki opracowane z nieselektywnych związków wiodących 254
- 14. Projektowanie leków: optymalizacja dostępu do celu 257
- 14.1. Optymalizacja właściwości hydrofilowych/hydrofobowych 257
- 14.1.1. Maskowanie polarnych grup funkcyjnych w celu zmniejszenia polarności 258
- 14.1.2. Dodawanie lub usuwanie polarnych grup funkcyjnych w celu zmiany polarności 258
- 14.1.3. Różnicowanie podstawników hydrofobowych w celu zmiany polarności 258
- 14.1.4. Wpływ podstawników N-alkilowych na zmiany pKa 259
- 14.1.5. Wpływ podstawników aromatycznych na zmiany pKa 259
- 14.1.6. Bioizostery dla grup polarnych 259
- 14.2. Projektowanie leków odpornych na rozkład chemiczny i enzymatyczny 260
- 14.2.1. Przeszkody steryczne 260
- 14.2.2. Efekty elektronowe bioizosterów 260
- 14.2.3. Modyfikacje steryczne i elektronowe 261
- 14.2.4. Blokery metaboliczne 261
- 14.2.5. Usunięcie lub zastąpienie wrażliwych grup metabolicznych 262
- 14.2.6. Zmiana położenia podstawników 262
- 14.2.7. Zamiana pierścienia i podstawników w pierścieniu 263
- 14.3. Otrzymywanie leków mniej odpornych na metabolizm 264
- 14.3.1. Wprowadzenie grup podatnych na metabolizm 264
- 14.3.2. Leki samodestrukcyjne 264
- 14.4. Projektowanie leków 265
- 14.4.1. Leki ukierunkowane na komórki nowotworowe: leki „szukaj i niszcz” 265
- 14.4.2. Leki ukierunkowane na infekcje przewodu pokarmowego 265
- 14.4.3. Leki ukierunkowane na obwodowy układ nerwowy bez wpływu na ośrodkowy układ nerwowy 266
- 14.4.4. Wiązanie leku ze strukturami błonowymi 266
- 14.5. Zmniejszenie toksyczności 266
- 14.6. Proleki 268
- 14.6.1. Proleki zwiększające przepuszczalność przez błony 268
- 14.6.1.1. Estry jako proleki 268
- 14.6.1.2. N-Metylowane proleki 269
- 14.6.1.3. Podejście konia trojańskiego do białek transportowych 269
- 14.6.2. Proleki przedłużające działanie leku 270
- 14.6.3. Proleki maskujące toksyczność leku i działania uboczne 270
- 14.6.4. Proleki zmniejszające rozpuszczalność w wodzie 271
- 14.6.5. Proleki zwiększające rozpuszczalność w wodzie 272
- 14.6.6. Proleki działające w określonym miejscu docelowym 272
- 14.6.7. Proleki zwiększające trwałość chemiczną 273
- 14.6.8. Proleki aktywowane przez czynniki zewnętrzne (leki utajone) 273
- 14.7. Synergizm działania leków 274
- 14.7.1. Leki „wartownicy” 274
- 14.7.2. Ograniczenie obszaru działania leku 274
- 14.7.3. Zwiększenie wchłaniania 274
- 14.8. Związki endogenne jako leki 275
- 14.8.1. Neuroprzekaźniki 275
- 14.8.2. Naturalne hormony, peptydy i białka jako leki 275
- 14.8.3. Przeciwciała jako leki 277
- 14.9. Peptydy i peptydomimetyki w projektowaniu leków 278
- 14.9.1. Peptydomimetyki 278
- 14.9.2. Leki peptydowe 280
- 14.10. Oligonukleotydy jako leki 281
- 15. Wprowadzenie leku na rynek 285
- 15.1. Badania przedkliniczne i kliniczne 285
- 15.1.1. Badanie toksyczności 285
- 15.1.2. Badania metabolizmu leków 285
- 15.1.3. Badania farmakologiczne, formulacji i trwałości 287
- 15.1.4. Badania kliniczne 288
- 15.1.4.1. Badania I fazy 288
- 15.1.4.2. Badania II fazy 289
- 15.4.1.3. Badania III fazy 289
- 15.1.4.4. Badania IV fazy 290
- 15.1.4.5. Kwestie etyczne 290
- 15.2. Zagadnienia patentowe i prawne 292
- 15.2.1. Patenty 292
- 15.2.2. Zagadnienia prawne 293
- 15.2.2.1. Proces regulacyjny 293
- 15.2.2.2. Szybkie ścieżki i leki sieroce 294
- 15.2.2.3. Dobra praktyka laboratoryjna, produkcyjna i kliniczna 295
- 15.2.2.4. Analiza kosztów i korzyści 295
- 15.3. Rozwój chemiczny i proces wytwarzania 296
- 15.3.1. Rozwój chemiczny 296
- 15.3.2. Rozwój procesu 297
- 15.3.3. Wybór kandydata na lek 298
- 15.3.4. Produkty naturalne 299
- Analiza przypadku 2: Projektowanie inhibitorów ACE 301
- Analiza przypadku 3: Artemizynina i pokrewne leki przeciwmalaryczne 307
- AP3.1. Wstęp 307
- AP3.2. Artemizynina 307
- AP3.3. Budowa i synteza artemizyniny 308
- AP3.4. Zależność budowa chemiczna – działanie 308
- AP3.5. Mechanizm działania 308
- AP3.6. Projektowanie i rozwój leku 310
- Analiza przypadku 4: Projektowanie oksamnichiny 313
- AP4.1. Wstęp 313
- AP4.2. Od lukantonu do oksamnichiny 313
- AP4.3. Mechanizm działania 316
- AP4.4. Inne leki 317
- CZĘŚĆ D. Narzędzia handlu 321
- 16. Synteza kombinatoryczna i równoległa 321
- 16.1. Synteza kombinatoryczna i równoległa w projektach chemii medycznej 321
- 16.2. Techniki syntezy na fazie stałej 321
- 16.2.1. Synteza na nośniku 322
- 16.2.2. Kotwica/łącznik 323
- 16.2.3. Przykłady reakcji na fazie stałej 325
- 16.3. Planowanie i projektowanie biblioteki związków 325
- 16.3.1. Cząsteczka-pająk 326
- 16.3.2. Cząsteczka lekopodobna 326
- 16.3.3. Synteza centroidów 326
- 16.3.4. Zmiany podstawników 327
- 16.3.5. Projektowanie bibliotek związków w celu optymalizacji struktury wiodącej 327
- 16.3.6. Biblioteki projektowane komputerowo 327
- 16.4. Badanie aktywności 327
- 16.4.1. Wysokowydajne badania przesiewowe 327
- 16.4.2. Badanie związków wolnych i związanych z nośnikiem 328
- 16.5. Synteza równoległa 329
- 16.5.1. Ekstrakcja na fazie stałej 330
- 16.5.2. Zastosowanie żywic w syntezie w roztworze organicznym 331
- 16.5.3. Odczynniki dołączone do stałego nośnika: złap i uwolnij 331
- 16.5.4. Technologia mikrofalowa 332
- 16.5.5. Mikrociecze w syntezie równoległej 333
- 16.6. Synteza kombinatoryczna 335
- 16.6.1. Metoda mieszaj i dziel w syntezie kombinatorycznej 335
- 16.6.2. Ustalenie struktury aktywnego związku (związków) 336
- 16.6.2.1. Znaczniki 336
- 16.6.2.2. Fotolitografia 338
- 16.6.3. Dynamiczna synteza kombinatoryczna 338
- 17. Komputery w chemii medycznej 345
- 17.1. Mechanika molekularna i kwantowa 345
- 17.1.1. Mechanika molekularna 345
- 17.1.2. Mechanika kwantowa 345
- 17.1.3. Wybór metody 346
- 17.2. Rysowanie związków chemicznych 346
- 17.3. Struktury 3D 346
- 17.4. Minimalizacja energii 347
- 17.5. Podgląd trójwymiarowych cząsteczek 347
- 17.6. Wymiary cząsteczki 349
- 17.7. Właściwości cząsteczki 349
- 17.7.1. Ładunki cząstkowe 349
- 17.7.2. Cząsteczkowe potencjały elektrostatyczne 350
- 17.7.3. Orbitale molekularne 350
- 17.7.4. Przejścia spektroskopowe 351
- 17.7.5. Stosowanie siatek w pomiarach właściwości cząsteczki 351
- 17.8. Analiza konformacyjna 353
- 17.8.1. Lokalne i globalne minima energetyczne 353
- 17.8.2. Dynamika molekularna 354
- 17.8.3. Stopniowa rotacja wokół wiązania 354
- 17.8.4. Metody Monte Carlo i Metropolis 356
- 17.8.5. Algorytmy genetyczne i ewolucyjne 357
- 17.9. Porównywanie struktur i nakładanie 358
- 17.10. Identyfikacja aktywnej konformacji 360
- 17.10.1. Krystalografia rentgenowska 360
- 17.10.2. Porównywanie ligandów usztywnionych i nieusztywnionych 360
- 17.11. Identyfikacja trójwymiarowego (3D) farmakofora 362
- 17.11.1. Badania krystalograficzne 362
- 17.11.2. Porównanie struktury związków aktywnych 362
- 17.11.3. Zautomatyzowane metody identyfikacji farmakoforów 362
- 17.12. Proces dokowania 363
- 17.12.1. Dokowanie ręczne 363
- 17.12.2. Dokowanie automatyczne 364
- 17.12.3. Definiowanie powierzchni molekularnej miejsca działania 364
- 17.12.4. Sztywne dokowanie poprzez komplementarność kształtu 365
- 17.12.5. Stosowanie siatek w programach dokowania 367
- 17.12.6. Sztywne dokowanie przez dopasowanie wiązań wodorowych 368
- 17.12.7. Sztywne dokowanie giętkich ligandów: program FLOG 368
- 17.12.8. Dokowanie elastycznych ligandów: programy kotwica i wzrost (anchor and grow) 368
- 17.12.8.1. Programy Directed Dock and Dock 4.0 369
- 17.12.8.2. FlexX 369
- 17.12.8.3. Program Hammerhead 371
- 17.12.9. Dokowanie elastycznego liganda: symulowane algorytmy wyżarzania i algorytmy genetyczne 372
- 17.13. Automatyczny przegląd baz danych w poszukiwaniu struktury wiodącej i projektowaniu leków 373
- 17.14. Odwzorowanie białek 373
- 17.14.1. Budowanie modelu białka: budowanie homologii 373
- 17.14.2. Budowanie miejsca wiążącego: hipotetyczne pseudoreceptory 375
- 17.15. Projektowanie leków de novo 377
- 17.15.1. Ogólne zasady projektowania leków de novo 377
- 17.15.2. Zautomatyzowane projektowanie leków de novo 378
- 17.15.2.1. LUDI 378
- 17.15.2.2. SPROUT (kiełkowanie) 380
- 17.15.2.3. LEGEND 383
- 17.15.2.4. GROW, ALLEGROW i SYNOPSIS 384
- 17.16. Planowanie biblioteki związków 384
- 17.17. Obsługa baz danych 386
- 18. Ilościowa zależność między budową a działaniem (QSAR) 389
- 18.1. Wykresy i równania 389
- 18.2. Właściwości fizykochemiczne 390
- 18.2.1. Hydrofobowość 391
- 18.2.1.1. Współczynnik podziału (P) 391
- 18.2.1.2. Stała hydrofobowości podstawników (π) 392
- 18.2.1.3. Współczynnik podziału P a stała hydrofobowości π 393
- 18.2.2. Efekty elektronowe 394
- 18.2.3. Czynniki steryczne 396
- 18.3.3.1. Steryczny czynnik Tafta (Es) 396
- 18.2.3.2. Refrakcja molowa 397
- 18.2.3.3. Steryczny parametr Verloopa 397
- 18.3.4. Inne parametry fizykochemiczne 397
- 18.3. Równanie Hansha 397
- 18.4. Wykres Craiga 399
- 18.5. Schemat Toplissa 400
- 18.6. Bioizostery 402
- 18.7. Podejście Free-Willsona 402
- 18.8. Planowanie badań QSAR 403
- 18.9. Opis przypadku 403
- 18.10. 3D QSAR 406
- 18.10.1. Określenie pól sterycznych i elektrostatycznych 406
- 18.10.2. Wpływ kształtu cząsteczki i rozkładu elektronów na aktywność biologiczną 406
- 18.10.3. Zalety CoMFA w stosunku do tradycyjnej analizy QSAR 407
- 18.10.4. Potencjalne problemy związane z CoMFA 408
- 18.10.5. Inne metody 3D QSAR 409
- 18.10.6. Opis przypadku: inhibitory polimeryzacji tubuliny 409
- Analiza przypadku 5: Projektowanie inhibitorów syntazy tymidylanowej 413
- CZĘŚĆ E. Wybrane zagadnienia z chemii medycznej 417
- 19. Leki przeciwbakteryjne 419
- 19.1. Historia środków przeciwbakteryjnych 419
- 19.2. Komórka bakteryjna 420
- 19.3. Mechanizmy działania przeciwbakteryjnego 421
- 19.4. Środki przeciwbakteryjne zaburzające metabolizm komórkowy (antymetabolity) 422
- 19.4.1. Sulfonamidy 422
- 19.4.1.1. Historia sulfonamidów 422
- 19.4.1.2. Zależność budowa chemiczna-działanie 422
- 19.4.1.3. Analogi sulfanilamidu 422
- 19.4.1.4. Zastosowania sulfonamidów 423
- 19.4.1.5. Mechanizm działania 424
- 19.4.2. Przykłady innych antymetabolitów 425
- 19.4.2.1. Trimetoprim 425
- 19.4.2.2. Sulfony 426
- 19.5. Środki przeciwbakteryjne hamujące syntezę ściany komórkowej 426
- 19.5.1. Penicyliny 426
- 19.5.1.1. Historia penicylin 426
- 19.5.1.2. Budowa benzylopenicyliny i fenoksymetylopenicyliny 427
- 19.5.1.3. Właściwości benzylopenicyliny 428
- 19.5.1.4. Mechanizm działania penicyliny 428
- 19.5.1.5. Oporność na penicylinę 430
- 19.5.1.6. Metody syntezy analogów penicyliny 433
- 19.5.1.7. Zależności budowa chemiczna–działanie penicylin 434
- 19.5.1.8. Analogi penicyliny 434
- 19.5.1.9. Synergizm penicylin z innymi lekami 441
- 19.5.2. Cefalosporyny 441
- 19.5.2.1. Cefalosporyna C 441
- 19.5.2.2. Synteza analogów cefalosporyn modyfikowanych w pozycji 7 442
- 19.5.2.3. Pierwsza generacja cefalosporyn 442
- 19.5.2.4. Druga generacja cefalosporyn 444
- 19.5.2.5. Trzecia generacja cefalosporyn 445
- 19.5.2.6. Czwarta generacja cefalosporyn 445
- 19.5.2.7. Piąta generacja cefalosporyn 446
- 19.5.2.8. Oporność na cefalosporyny 446
- 19.5.3. Inne antybiotyki β-laktamowe 446
- 19.5.3.1. Karbapenemy 446
- 19.5.3.2. Monobaktamy 448
- 19.5.4. Inhibitory β-laktamaz 449
- 19.5.4.1. Kwas klawulanowy 449
- 19.5.4.2. Pochodne sulfonowe kwasu penicylanowego 450
- 19.5.4.3. Kwasy oliwanowe 450
- 19.5.4.4. Awibaktam 450
- 19.5.5. Inne leki działające na biosyntezę ściany komórki bakteryjnej 451
- 19.5.5.1. d-Cykloseryna i bacytracyna 451
- 19.5.5.2. Glikopeptydy: wankomycyna i analogi wankomycyny 452
- 19.6. Związki przeciwbakteryjne oddziałujące na strukturę błony cytoplazmatycznej 456
- 19.6.1. Walinomycyna i gramicydyna A 456
- 19.6.2. Polimyksyna B 456
- 19.6.3. Zabójcze nanorurki 456
- 19.6.4. Cykliczne lipopeptydy 457
- 19.7. Środki przeciwbakteryjne zaburzające syntezę białek: translacja 458
- 19.7.1. Aminoglikozydy 458
- 19.7.2. Tetracykliny 460
- 19.7.3. Chloramfenikol 463
- 19.7.4. Makrolidy 464
- 19.7.5. Linkozamidy 465
- 19.7.6. Streptograminy 466
- 19.7.7. Oksazolidynony 467
- 19.7.8. Pleuromutyliny 467
- 19.8. Czynniki oddziałujące na transkrypcję i replikację kwasów nukleinowych 468
- 19.8.1. Chinolony i fluorochinolony 468
- 19.8.2. Aminoakrydyny 471
- 19.8.3. Ryfamycyny 471
- 19.8.4. Nitroimidazole i nitrofurantoina 471
- 19.8.5. Inhibitory polimerazy RNA bakterii 471
- 19.9. Inne związki 472
- 19.10. Oporność na leki 474
- 19.10.1. Oporność w wyniku mutacji 474
- 19.10.2. Oporność lekowa poprzez transfer genetyczny 474
- 19.10.3. Inne czynniki wpływające na oporność na leki 475
- 19.10.4. Kierunki badań 475
- 20. Leki przeciwwirusowe 481
- 20.1. Wirusy i choroby wirusowe 481
- 20.2. Budowa wirusów 481
- 20.3. Cykl rozwojowy wirusów 482
- 20.4. Szczepienie 483
- 20.5. Leki przeciwwirusowe: zasady ogólne 484
- 20.6. Leki przeciwwirusowe stosowane przeciw wirusom DNA 485
- 20.6.1. Inhibitory wirusowej polimerazy DNA 485
- 20.6.2. Inhibitory polimeryzacji tubulin 488
- 20.6.3. Terapia antysensowa 488
- 20.7. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: wirus ludzkiego niedoboru odporności 489
- 20.7.1. Budowa i cykl rozwojowy HIV 489
- 20.7.2. Terapia przeciwwirusowa HIV 490
- 20.7.3. Inhibitory wirusowej odwrotnej transkryptazy 491
- 20.7.3.1. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy 491
- 20.7.3.2. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy 492
- 20.7.4. Inhibitory proteazy 494
- 20.7.4.1. Proteaza HIV 495
- 20.7.4.2. Projektowanie inhibitorów proteazy HIV 496
- 20.7.4.3. Sakwinawir 497
- 20.7.4.4. Rytonawir i lopinawir 499
- 20.7.4.5. Indynawir 502
- 20.7.4.6. Nelfinawir 502
- 20.7.4.7. Palinawir 504
- 20.7.4.8. Amprenawir i darunawir 504
- 20.7.4.9. Atazanawir 505
- 20.7.4.10. Tipranawir 505
- 20.7.4.11. Alternatywne strategie projektowania leków przeciwwirusowych skierowanych przeciwko proteazie HIV 507
- 20.7.5. Inhibitory innych celów 507
- 20.8. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: wirus grypy 509
- 20.8.1. Budowa i cykl rozwojowy wirusa grypy 509
- 20.8.2. Zaburzenie czynności kanałów jonowych: adamantany 511
- 20.8.3. Inhibitory neuraminidazy 512
- 20.8.3.1. Budowa i mechanizm działania neuraminidazy 512
- 20.8.3.2. Inhibitory stanu przejściowego: badania rozwojowe zanamiwiru (Relenza) 514
- 20.8.3.3. Inhibitory stanu przejściowego: 6-karboksyamidy 516
- 20.8.3.4. Analogi karbocykliczne: badania rozwojowe oseltamiwiru (Tamiflu) 517
- 20.8.3.5. Inne układy pierścieniowe 518
- 20.8.3.6. Badania oporności 519
- 20.9. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: wirus przeziębienia 520
- 20.10. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: zapalenie wątroby typu C 522
- 20.10.1. Inhibitory proteazy HCV NS3-4A 522
- 20.10.1.1. Wstęp 522
- 20.10.1.2. Projektowanie boceprewiru i telaprewiru 522
- 20.10.1.3. Druga generacja inhibitorów proteazy 524
- 20.10.2. Inhibitory HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA 525
- 20.10.3. Inhibitory białka HCV NS5A 525
- 20.10.4. Inne cele 528
- 20.11. Leki o szerokim spektrum działania przeciwwirusowego 529
- 20.11.1. Leki hamujące syntetazę trifosforanu cytydyny 529
- 20.11.2. Leki hamujące hydrolazę S-adenozylohomocysteiny 529
- 20.11.3. Rybawiryna 530
- 20.11.4. Interferony 530
- 20.11.5. Przeciwciała i rybozymy 530
- 20.12. Bioterroryzm i ospa 531
- 21. Leki przeciwnowotworowe 533
- 21.1. Rak: wstęp 533
- 21.1.1. Definicje 533
- 21.1.2. Przyczyny raka 533
- 21.1.3. Wady genetyczne prowadzące do raka: protoonkogeny i onkogeny 533
- 21.1.3.1. Aktywacja protoonkogenów 533
- 21.1.3.2. Inaktywacja genów supresji nowotworów (anty-onkogeny) 534
- 21.1.3.3. Konsekwencje defektów genetycznych 534
- 21.1.4. Nieprawidłowe szlaki sygnałowe 534
- 21.1.5. Niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost 535
- 21.1.6. Nieprawidłowości w regulacji cyklu komórkowego 535
- 21.1.7. Apoptoza i białko p53 536
- 21.1.8. Telomery 538
- 21.1.9. Angiogeneza 538
- 21.1.10. Inwazja tkanek i przerzuty 540
- 21.1.11. Leczenie nowotworów 540
- 21.1.12. Oporność 541
- 21.2. Leki działające bezpośrednio na kwasy nukleinowe 543
- 21.2.1. Czynniki interkalujące 543
- 21.2.2. Środki nieinterkalujące hamujące działanie topoizomeraz na DNA 544
- 21.2.2.1. Podofilotoksyny 544
- 21.2.2.2. Kamptotecyny 545
- 21.2.3. Środki alkilujące i związki kompleksowe metali 545
- 21.2.3.1. Iperyty azotowe 546
- 21.2.3.2. Cisplatyna i analogi cisplatyny: związki kompleksowe metali 547
- 21.2.3.3. Analogi CC 1065 548
- 21.2.3.4. Inne czynniki alkilujące 548
- 21.2.4. Środki tnące łańcuchy DNA 549
- 21.2.5. Terapia antysensowa 549
- 21.3. Leki działające na enzymy: antymetabolity 550
- 21.3.1. Inhibitory reduktazy dihydrofolianowej 550
- 21.3.2. Inhibitory syntazy tymidylanowej 551
- 21.3.3. Inhibitory reduktazy rybonukleotydowej 553
- 21.3.4. Inhibitory deaminazy adenozyny 553
- 21.3.5. Inhibitory polimeraz DNA 554
- 21.3.6. Antagoniści puryn 554
- 21.4. Hormonoterapia 556
- 21.4.1. Glikokortykoidy, estrogeny, progestyny i androgeny 556
- 21.4.2. Agoniści i antagoniści receptora hormonu uwalniającego hormon luteinizujący 556
- 21.4.3. Antyestrogeny 557
- 21.4.4. Antyandrogeny 557
- 21.4.5. Inhibitory aromatazy 558
- 21.5. Leki działające na białka strukturalne 561
- 21.5.1. Środki hamujące polimeryzację tubuliny 561
- 21.5.2. Środki hamujące depolimeryzację tubuliny 562
- 21.6. Inhibitory szlaków sygnałowych 564
- 21.6.1. Hamowanie farnezylotransferazy i białka Ras 565
- 21.6.2. Inhibitory kinazy białkowej 566
- 21.6.2.1. Inhibitory kinaz receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR) 568
- 21.6.2.2. Inhibitory kinaz kinazy tyrozynowej Abelsona, c-KIT, PDGFR i SRC 572
- 21.6.2.3. Inhibitory kinaz zależnych od cyklin (CDK) 576
- 21.6.2.4. Inhibitory kinaz szlaku transdukcji sygnału MAPK 577
- 21.6.2.5. Inhibitory kinaz szlaku PI3K-PIP3 578
- 21.6.2.6. Inhibitory kinaz kinazy anaplastycznego chłoniaka (ALK) 578
- 21.6.2.7. Inhibitory kinazy RET i KIF5B-RET 579
- 21.6.2.8. Inhibitory kinazy kinaz janusowych 579
- 21.6.2.9. Inhibitory kinaz receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR) 580
- 21.6.2.10. Wieloreceptorowe inhibitory kinaz tyrozynowych 580
- 21.6.2.11. Hamowanie kinazy obejmujące oddziaływania wiążące białko-białko 583
- 21.6.3. Antagoniści receptora szlaku sygnałowego hedgehog 584
- 21.7. Inhibitory różnych enzymów 585
- 21.7.1. Inhibitory metaloproteinazy macierzy 585
- 21.7.2. Inhibitory proteasomu 586
- 21.7.3. Inhibitory deacetylazy histonu 589
- 21.7.4. Inhibitory polimerazy poli-ADP rybozy 590
- 21.7.5. Inne cele enzymów 591
- 21.8. Środki wpływające na apoptozę 592
- 21.9. Różne środki przeciwnowotworowe 593
- 21.9.1. Środki syntetyczne 593
- 21.9.2. Produkty naturalne 594
- 21.9.3. Terapia białkowa 596
- 21.9.4. Modulacja oddziaływań czynnik transkrypcji–koaktywator 596
- 21.10. Przeciwciała, koniugaty przeciwciał i terapia genowa 597
- 21.10.1. Przeciwciała monoklonalne 597
- 21.10.2. Koniugaty przeciwciało-lek 599
- 21.10.3. Terapia prolekiem ukierunkowana przez kompleks przeciwciało-enzym (ADEPT) 601
- 21.10.4. Terapia prolekiem ukierunkowana przez przeciwciało-abzym (ADAPT) 602
- 21.10.5. Terapia prolekiem ukierunkowana genem enzymu (GDEPT) 602
- 21.10.6. Inne formy terapii genowej 603
- 21.11. Terapia fotodynamiczna 603
- 21.12. Terapia wirusowa 604
- 22. Leki cholinergiczne, antycholinergiczne i inhibitory acetylocholinoesterazy 609
- 22.1. Obwodowy układ nerwowy 609
- 22.2. Nerwy ruchowe obwodowego układu nerwowego 609
- 22.2.1. Somatyczny motoryczny układ nerwowy 610
- 22.2.2. Autonomiczny motoryczny układ nerwowy 610
- 22.2.3. Układ nerwowy przewodu pokarmowego (GI) 611
- 22.2.4. Zaburzenia przekaźnictwa w neuronach motorycznych 611
- 22.3. Układ cholinergiczny 611
- 22.3.1. Cholinergiczny system sygnałowy 611
- 22.3.2. Presynaptyczne układy kontrolne 612
- 22.3.3. Neuroprzekaźniki białkowe 612
- 22.4. Agoniści receptorów cholinergicznych 612
- 22.5. Acetylocholina – struktura, SAR i wiązanie się z receptorem 613
- 22.6. Nietrwałość acetylocholiny 615
- 22.7. Projektowanie analogów acetylocholiny 616
- 22.7.1. Zawada przestrzenna 616
- 22.7.2. Efekty elektronowe 616
- 22.7.3. Połączone efekty steryczne i elektronowe 617
- 22.8. Zastosowanie kliniczne agonistów cholinergicznych 617
- 22.8.1. Agoniści muskarynowi 617
- 22.8.2. Agoniści nikotynowi 617
- 22.9. Antagoniści muskarynowych receptorów cholinergicznych 618
- 22.9.1. Działanie i zastosowanie antagonistów muskarynowych 618
- 22.9.2. Antagoniści muskarynowi 618
- 22.9.2.1. Atropina i hioscyna 618
- 22.9.2.2. Analogi strukturalne atropiny i hioscyny 620
- 22.9.2.3. Uproszczone analogi atropiny 620
- 22.9.2.4. Antagoniści muskarynowi o budowie chinuklidynowej 622
- 22.9.2.5. Pozostali antagoniści muskarynowi 622
- 22.10. Antagoniści nikotynowych receptorów cholinergicznych 624
- 22.10.1. Zastosowanie antagonistów receptorów nikotynowych 624
- 22.10.2. Antagoniści nikotynowi 624
- 22.10.2.1. Kurara i tubokuraryna 624
- 22.10.2.2. Dekametonium i suksametonium 625
- 22.10.2.3. Steroidowe środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe 626
- 22.10.2.4. Atrakurium i miwakurium 626
- 22.10.2.5. Inni antagoniści cholinergiczni 627
- 22.11. Struktury receptorów 628
- 22.12. Inhibitory acetylocholinoesterazy i acetylocholinoesteraza 629
- 22.12.1. Działanie inhibitorów acetylocholinoesterazy 629
- 22.12.2. Struktura enzymu acetylocholinoesterazy 629
- 22.12.3. Miejsce aktywne acetylocholinoesterazy 629
- 22.12.3.1. Istotne aminokwasy w miejscu aktywnym 630
- 22.12.3.2. Mechanizm hydrolizy 630
- 22.13. Inhibitory acetylocholinoesterazy 632
- 22.13.1. Karbaminiany 632
- 22.13.1.1. Fizostygmina 632
- 22.13.1.2. Analogi fizostygminy 633
- 22.13.2. Związki fosforoorganiczne 634
- 22.13.2.1. Gazy paraliżujące 634
- 22.13.2.2. Leki 635
- 22.13.2.3. Insektycydy 635
- 22.14. Pralidoksym – antidotum przeciw związkom fosforoorganicznym 636
- 22.15. Inhibitory acetylocholinoesterazy jako „inteligentne” leki 637
- 22.15.1. Inhibitory acetylocholinoesterazy 637
- 22.15.2. Związki dwufunkcyjne działające na acetylocholinoesterazę („Podwójne” inhibitory acetylocholinoesterazy) 638
- 22.15.3. Związki wielofunkcyjne działające na acetylocholinoesterazę oraz receptory muskarynowe M2 639
- 23. Leki działające na adrenergiczny układ nerwowy 643
- 23.1. Adrenergiczny układ nerwowy 643
- 23.1.1. Obwodowy układ nerwowy 643
- 22.1.2. Ośrodkowy układ nerwowy 643
- 23.2. Receptory adrenergiczne 643
- 23.2.1. Typy receptorów adrenergicznych 643
- 23.2.2. Rozmieszczenie receptorów w organizmie 644
- 23.3. Endogenni agoniści receptorów adrenergicznych 645
- 23.4. Biosynteza amin katecholowych 645
- 23.5. Metabolizm katecholoamin 646
- 23.6. Przewodnictwo nerwowe (neurotransmisja) 646
- 23.6.1. Proces przewodnictwa nerwowego 646
- 23.6.2. Neuroprzekaźniki białkowe (neuromodulatory) 646
- 23.6.3. Receptory presynaptyczne i kontrola 647
- 23.7. Miejsca działania leków 648
- 23.8. Adrenergiczne miejsca wiążące 648
- 23.9. Zależność struktura–aktywność 649
- 23.9.1. Ważne grupy wiążące katecholoamin 649
- 23.9.2. Selektywność α-adrenoreceptorów a selektywność β-adrenoreceptorów 650
- 23.10. Agoniści adrenergiczni 651
- 23.10.1. Ogólni agoniści receptorów adrenergicznych 651
- 23.10.2. Agoniści α1-, α2-, β1- i β3-receptorów 651
- 23.10.3. β2-Agoniści i leczenie astmy 652
- 23.11. Antagoniści receptora adrenergicznego 655
- 23.11.1. α- i β-blokery 655
- 23.11.2. β-blokery 655
- 23.11.3. β-Blokery jako leki sercowo-naczyniowe 656
- 23.11.3.1. Pierwsza generacja β-blokerów 656
- 23.11.3.2. Zależność struktura–aktywność aryloksypropanoloamin 657
- 23.11.3.3. Selektywne β1-blokery (β-blokery drugiej generacji) 658
- 23.11.3.4. Krótko działające β-blokery 659
- 23.12. Inne leki działające na przewodnictwo adrenergiczne 661
- 23.12.1. Leki wpływające na biosyntezę leków adrenergicznych 661
- 23.12.2. Leki hamujące wychwytywanie noradrenaliny do pęcherzyków magazynowych 661
- 23.12.3. Uwalnianie noradrenaliny z pęcherzyków magazynowych 662
- 23.12.4. Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny do neuronów presynaptycznych 662
- 23.12.5. Hamowanie enzymów metabolicznych 664
- 24. Narkotyczne leki przeciwbólowe 667
- 24.1. Historia opium 667
- 24.2. Składnik czynny: morfina 667
- 24.2.1. Wyodrębnienie morfiny 667
- 24.2.2. Budowa i właściwości 668
- 24.3. Zależność struktura–działanie 668
- 24.4. Cel molekularny morfiny: receptory opioidowe 670
- 24.5. Morfina: farmakodynamika i farmakokinetyka 671
- 24.6. Analogi morfiny 673
- 24.6.1. Zmiana podstawników 673
- 24.6.2. Powiększenie cząsteczki leku 673
- 24.6.3. Uproszczenie struktury lub fragmentacja leku 675
- 24.6.3.1. Usunięcie pierścienia E 675
- 24.6.3.2. Usunięcie pierścienia D 675
- 24.6.3.3. Usunięcie pierścienia C i D 676
- 24.6.3.4. Usunięcie pierścienia B, C i D 677
- 24.6.3.5. Usunięcie pierścienia B, C, D i E 678
- 24.6.4. Usztywnienie struktury 679
- 24.7. Agoniści i antagoniści 682
- 24.8. Endogenne peptydy opioidowe i opioidy 684
- 24.8.1. Endogenne peptydy opioidowe 684
- 24.8.2. Analogi enkefalin i δ-selektywnych opioidów 685
- 24.8.3. Teorie wiążące enkefalin 686
- 24.8.4. Inhibitory peptydaz 688
- 24.8.5. Endogenna morfina 688
- 24.9. Przyszłość 688
- 24.9.1. Koncepcja wiadomość-adres 688
- 24.9.2. Dimery receptorów 689
- 24.9.3. Selektywni agoniści opioidowi a wielofunkcyjne opioidy 690
- 24.9.4. Opioidy o działaniu obwodowym 690
- 24.10. Studium przypadku: projektowanie nalfurafiny 690
- 25. Związki przeciwwrzodowe 695
- 25.1. Wrzody trawienne 695
- 25.1.1. Definicja 695
- 25.1.2. Przyczyny 695
- 25.1.3. Leczenie 695
- 25.1.4. Uwalnianie kwasu żołądkowego 695
- 25.2. Antagoniści receptora H2 696
- 25.2.1. Histamina i receptory histaminowe 697
- 25.2.2. Poszukiwanie struktury wiodącej 698
- 25.2.2.1. Histamina 698
- 25.2.2.2. Nα-guanylohistamina 698
- 25.2.3. Opracowanie struktury wiodącej – teoria chelatowania wiązania 700
- 25.2.4. Od częściowego agonisty do antagonisty – odkrycie burimamidu 702
- 25.2.5. Odkrycie metiamidu 703
- 25.2.6. Odkrycie cymetydyny 706
- 25.2.7. Cymetydyna 707
- 25.2.7.1. Aktywność biologiczna cymetydyny 707
- 25.2.7.2. Struktura i aktywność 708
- 25.2.7.3. Metabolizm 708
- 25.2.8. Dalsze badania analogów cymetydyny 709
- 25.2.8.1. Izomery konformacyjne 709
- 25.2.8.2. Desolwatacja 710
- 25.2.8.3. Opracowanie nitroketenoaminalowej grupy wiążącej 710
- 25.2.9. Kolejni antagoniści receptora H2 712
- 25.2.9.1. Ranitydyna 712
- 25.2.9.2. Famotydyna i nizatydyna 713
- 25.2.9.3. Antagoniści receptorów H2 o przedłużonym działaniu 714
- 25.2.9.4. Porównanie antagonistów receptorów H1 i H2 714
- 25.2.11. Receptory H2 i jego antagoniści 715
- 25.3. Inhibitory pompy protonowej 715
- 25.3.1. Komórki okładzinowe i pompa protonowa 715
- 25.3.2. Inhibitory pompy protonowej 716
- 25.3.3. Mechanizm hamowania pompy protonowej 717
- 25.3.4. Metabolizm inhibitorów pompy protonowej 718
- 25.3.5. Projektowanie omeprazolu i esomeprazolu 718
- 25.3.6. Inne inhibitory pompy protonowej 720
- 25.4. Helicobacter pylori i leki przeciwbakteryjne 722
- 25.4.1. Odkrycie Helicobacter pylori 722
- 25.4.2. Leczenie 722
- 25.5. Leki tradycyjne i ziołowe 723
- 26. Leki układu krążenia 725
- 26.1. Wprowadzenie 725
- 26.2. Układ krążenia 725
- 26.3. Leki hipotensyjne wpływające na aktywność układu RAA 727
- 26.3.1. Wprowadzenie 727
- 26.3.2. Inhibitory reniny 728
- 26.3.3. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) 728
- 26.3.4. Antagoniści receptora angiotensyny 729
- 26.3.5. Antagoniści receptorów mineralokortykoidowych 731
- 26.3.6. Leki o podwójnym działaniu 732
- 26.4. Antagoniści receptorów dla endoteliny jako leki hipotensyjne 732
- 26.4.1. Endoteliny i receptory endotelinowe 732
- 26.4.2. Antagoniści receptorów endotelinowych 732
- 26.4.3. Leki o podwójnym działaniu 733
- 26.5. Leki rozszerzające naczynia 734
- 26.5.1. Modulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej 734
- 26.5.2. Inhibitory fosfodiesterazy 5 736
- 26.5.3. Inhibitory neprylizyny 737
- 26.5.4. Agoniści prostacykliny 737
- 26.5.5. Pozostałe leki rozszerzające naczynia 737
- 26.6. Blokery kanałów wapniowych 738
- 26.6.1. Wprowadzenie 738
- 26.6.2. Pochodne dihydropirydyny 740
- 26.6.3. Fenyloalkiloaminy 741
- 26.6.4. Benzotiazepiny 742
- 26.7. Inhibitory kanałów jonowych If 743
- 26.8. Leki hipolipemizujące 744
- 26.8.1. Statyny 744
- 26.8.2. Fibraty 744
- 26.8.3. Podwójni i potrójni agoniści PPAR 745
- 26.8.4. Leki antysensowe 746
- 26.8.5. Inhibitory białek transferowych 746
- 26.8.6. Przeciwciała jako leki hipolipemizujące 747
- 26.9. Leki przeciwzakrzepowe 747
- 26.9.1. Leki przeciwzakrzepowe (antykoagulanty) 747
- 26.9.1.1. Wprowadzenie 747
- 26.9.1.2. Bezpośrednie inhibitory trombiny 748
- 26.9.1.3. Inhibitory czynnika Xa 749
- 26.9.2. Leki przeciwpłytkowe 749
- 26.9.2.1. Wprowadzenie 749
- 26.9.2.2. Antagoniści receptorów PAR-1 750
- 26.9.2.3. Antagoniści P2Y12 751
- 26.9.2.4. Antagoniści GpIIb/IIIa 752
- 26.9.3. Leki fibrynolityczne 753
- Analiza przypadku 6: Steroidowe leki przeciwzapalne 755
- AP6.1. Wprowadzenie do steroidów 755
- AP6.2. Analogi kortyzolu aktywne po podaniu doustnym 756
- AP6.3. Miejscowe glukokortykoidy jako środki przeciwzapalne 757
- Analiza przypadku 7: Aktualne badania nad lekami przeciwdepresyjnymi 765
- AP7.1. Wprowadzenie 765
- AP7.2. Hipoteza monoaminowa 765
- AP7.3. Obecnie stosowane leki przeciwdepresyjne 765
- AP7.4. Aktualne obszary badań 766
- AP7.5. Antagoniści receptora 5-HT7 766
- Analiza przypadku 8: Projektowanie i rozwój aliskirenu 770
- AP8.1. Wprowadzenie 770
- AP8.2. Reakcja katalizowana przez reninę 770
- AP8.3. Od związku wiodącego do inhibitorów peptydowych 770
- AP8.4. Strategie peptydomimetyczne 772
- AP8.5. Projektowanie niepeptydowych inhibitorów 772
- AP8.6. Optymalizacja struktury 774
- Analiza przypadku 9: Inhibitory czynnika Xa 777
- AP9.1. Wprowadzenie 777
- AP9.2. Cel 777
- AP9.3. Ogólne strategie w projektowaniu inhibitorów czynnika Xa 778
- AP9.4. piksaban: od identyfikacji cząsteczki aktywnej do związku wiodącego 778
- AP9.5. Apiksaban: od związku wiodącego do ostatecznej struktury 779
- AP9.6. Rozwój rywaroksabanu 782
- AP9.7. Rozwój edoksabanu 783
- Analiza przypadku 10: Odwracalne inhibitory proteazy HCV NS3-A4 784
- AP10.1. Wprowadzenie 784
- AP10.2. Identyfikacja związku wiodącego 784
- AP10.3. Modyfikacje związku wiodącego 784
- AP10.4. Od heksapeptydu do tripeptydu 786
- AP10.5. Od tripeptydu do związku makrocyklicznego (BILN-2061) 786
- AP10.6. Od BILN-2061 do simprenawiru 787
- Załącznik 1. Niezbędne aminokwasy 789
- Załącznik 2. Standardowy kod genetyczny 790
- Załącznik 3. Dane statystyczne do QSAR 791
- Załącznik 4. Działanie włókien nerwowych 795
- Załącznik 5. Mikroorganizmy 799
- Załącznik 6. Oddziaływania za pomocą wiązań wodorowych 801
- Słowniczek 803
- Polecana literatura uzupełniająca 825
Zobacz spis treści
Sprawdź dostępność, zarezerwuj (zamów):
(kliknij w nazwę placówki - więcej informacji)